肿瘤自然消失!科学家在袋獾中发现单一基因突变,激活后明显减缓癌细胞生长

 

罕见的、可传播的肿瘤使标志性的“塔斯马尼亚恶魔”(Tasmanian devil,学名“袋獾”)曾一度濒临灭绝,但是华盛顿州立大学和西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的科学家进行的一项长期新研究表明,人们对这种动物的生存繁衍充满希望,而且它进化出的基因突变机制还可能启发产生人类癌症的新疗法。

肿瘤自然消失!科学家在袋獾中发现单一基因突变,激活后明显减缓癌细胞生长

这项研究近日发表在《遗传学》(Genetics)上,科学家们发现了一个单一的基因突变,这个突变导致野生的“塔斯马尼亚恶魔”中可传播的癌症的生长减少。

肿瘤自然消失!科学家在袋獾中发现单一基因突变,激活后明显减缓癌细胞生长

在少数人类癌症患者中已有自发性肿瘤消退的文献报道,但是对于未经治疗的肿瘤消退的具体机制尚不清楚。WSU生物科学教授安德鲁·斯托弗(Andrew Storfer)表示: “尽管这些发现对帮助拯救世界上仅存的‘塔斯马尼亚恶魔’具有最直接的希望,但这些结果也有一天可能转化为人类健康的福音。”

由Storfer和Mark Margres领导的研究小组(现为哈佛大学博士后研究员)研究了自发消退的恶性面部肿瘤病(DFTD)的基因组(称为Ras样蛋白家族成员11A,RASL11A),他们发现,“塔斯马尼亚恶魔”体内的癌症肿瘤在特殊的基因突变后开始自行消失。

在这一过程中,研究人员对两个消退肿瘤和两个非消退肿瘤的转录组进行了测序。结果显示,RASL11A在退化的肿瘤中表达,但在非退化的(即野生型)肿瘤中“沉默”(并未表达),与其在人类前列腺癌和结肠癌细胞系中的低表达一致。随后,研究人员直接测试了RASL11A的表达是否会对肿瘤细胞增殖或存活产生负面影响。结果发现,RASL11A表达明显降低了肿瘤细胞总体的增殖频率,这证实了RASL11A的表达在肿瘤消退中的重要作用。

他们还惊讶地发现,导致肿瘤消退的突变并没有改变基因本身功能,而是打开了一个减慢肿瘤细胞生长的基因,影响了基因的表达。至少,它在实验室中的行为是这样的。研究人员们表示,如果额外增加RASL11A的表达,就可以减缓肿瘤细胞生长,这个结果在体外细胞增殖实验中也得到了验证。

弗雷德·哈奇(Fred Hutch)的癌症生物学家戴维·霍肯伯里(David Hockenbery)表示,当前的人类癌症治疗方法着重于通过有毒或使人衰弱的治疗来清除肿瘤的所有痕迹。他说:“如果有某种方法可以在不使用细胞毒性药物或不改变手术的情况下诱使肿瘤消退,那将是一个重大进步。”

尽管感染导致“塔斯马尼亚恶魔”占所有人类癌症的20%,例如幽门螺杆菌引起的胃癌和人类乳头瘤病毒引起的宫颈癌,但癌症是很容易感染扩散的一种。

“恶魔面部肿瘤病”(简称DFTD)在常见的社交行为中互相啃咬时会在动物之间传播。这种疾病让袋獾在嘴角长出肿瘤,癌细胞还会扩散到整个面部和脖子,影响进食,12-18个月内病死率几乎达到100%。由于袋獾之间经常互相啃咬,这种癌细胞得以“口口相传”。“恶疾”最后战胜了“恶魔”,袋獾曾一度遭遇“灭顶之灾”:自1990年代中期以来,该病使袋獾这种食肉有袋动物的自然种群减少了,现在仅在澳大利亚东南沿海的塔斯马尼亚岛国中发现。

Storfer的实验室领导着由美国和澳大利亚国家卫生研究院(National Institutes of Health)资助的研究人员团队,以改善对“塔斯马尼亚恶魔”的保护工作,并增进对肿瘤及其宿主共同进化的了解。

“塔斯马尼亚恶魔”虽然对对手和猎物很暴躁和凶猛,但对人却很温和。这使得研究人员可以轻松地人道地捕获动物,收集组织样本并标记它们以进行监控,然后再放回野外。

随着研究人员努力挽救“塔斯马尼亚恶魔”,他们还拥有前所未有的机会来观察肿瘤的自然发展,这些肿瘤有时无需药物或手术即可消退。

在近几年的研究中,他们惊喜地发现在超过10,000例病例中,有大约20例左右的袋獾在感染上致命的DFTD后,面部肿瘤竟然在自行缩小,甚至完全消失了!Storfer兴奋地表示:“尽管这种疾病在很大程度上是致命的,但我们看到的只是越来越多的动物身上的肿瘤消失了。”

这一现象吸引了研究人类癌症的科学家,RASL11A激活作为抑制肿瘤的天然机制为癌症治疗提供了一个全新的潜在靶点。研究小组也在研究其他有希望的突变对退化肿瘤的影响。“我们希望学习一些可以用于将来理解和治疗许多人类癌症的知识。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)、国家科学基金会(NSF)和华盛顿研究基金会(WRF)的支持。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考来源:https://news.wsu.edu/2020/08/06/tasmanian-devil-research-offers-new-insights-tackling-cancer-humans/

https://www.genetics.org/content/215/4/1143

https://www.nature.com/articles/439549a

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