新研究:氧气治疗会破坏小鼠肺部微生物平衡,导致严重肺损伤

新研究:氧气治疗会破坏小鼠肺部微生物平衡,导致严重肺损伤

严重的COVID-19的特征之一是呼吸短促和血液中氧含量显著降低,即低氧血症。在住院后,这些病人被给予氧气,试图使他们血液中氧气含量恢复到正常。然而,一项新的研究暗示,这种通用疗法可能会通过一个意想不到的来源——微生物群——产生意想不到的后果。

“人们一直认为肺是相对干净的,没有细菌。”密歇根大学医学院肺部和危重症医学部的前博士后莎娜·阿什利博士说,“我们现在知道,肺部细菌的平衡很重要,就像在肠道一样。”阿什利与罗伯特·迪克森领导的团队合作,迪克森医学博士是肺部和危重护理医学、微生物学和免疫学的助理教授,他的实验室花了数年时间探索肺部微生物组在健康和疾病中的作用。他们的研究发现,氧气会破坏这种平衡,导致肺损伤。

科学家早就知道氧气会损害肺部。迪克森说:“氧气实际上是一种强力的肺毒素。”“如果我把健康的老鼠放在100%氧气的环境中,它们会在五天内死亡,而且它们会像COVID-19患者一样出现严重的肺部损伤或其它肺部损伤。”

重症监护中的病人经常长时间使用高浓度氧气进行治疗。阿什利的团队开始探索治疗用氧气是如何影响肺微生物组的。他们观察了使用呼吸机超过24小时的危重病人,并研究了他们肺部标本中检测到的细菌。他们发现,根据患者接受的是低浓度、中浓度还是高浓度的氧气,样本中的细菌种类存在显著差异。特别是,接受高氧浓度治疗的患者更有可能生长出金黄色葡萄球菌,这是一种非常耐氧的细菌,是ICU肺部感染的常见原因。

迪克森说:“不同类型的细菌对氧气的处理能力差异很大,所以我们想知道,我们给病人的氧气是否会影响他们呼吸道的细菌群落。”

为了更好地了解氧气和肺部细菌之间的关系,该团队在小鼠身上设计了一系列实验。他们首先将健康小鼠暴露在高浓度的氧气中,以确定氧气对健康小鼠肺部细菌的影响。

阿什利说:“当我们给健康的小鼠注入高浓度的氧气时,它们的肺组织迅速发生了变化,就像我们预测的那样。”“不耐氧细菌减少了,而耐氧细菌增加了。”经过三天的氧疗,氧耐受性葡萄球菌是目前为止在小鼠肺中最常见的细菌。

接下来,研究小组设计了一些实验来回答一个关键的“先有鸡还是先有蛋”的问题:这些改变了的细菌群落会导致肺损伤吗?或者细菌群落会因为肺部受伤而改变吗?他们首先通过比较肺部细菌变化的相对时间和肺部损伤的发生时间来解决这个问题。

用小鼠做实验,研究人员能够证明,虽然仅仅在一天后肺部微生物就因高氧浓度而发生了变化,但肺损伤直到3天后才被检测出来,这证明了肺损伤是微生物破坏的结果,而不是相反。此外,他们还发现,肺部细菌的自然变异与氧暴露小鼠炎症严重程度的变异密切相关。

为了进一步加强因果关系,他们转向无菌小鼠,这种小鼠完全缺乏微生物群。阿什利说:“我们想知道,当暴露于治疗用氧气中时,无菌肺是否有选择性的优势或劣势。”当比较两组基因相同的老鼠(一组有细菌,一组没有)时,没有细菌的老鼠受到了保护,免受氧引起的肺损伤。

迪克森说:“这对我们来说是一个非凡的发现。”“与传统小鼠相比,这些无菌小鼠拥有相同的基因,也接受了相同的氧气剂量,但它们的肺受到保护,免受伤害。在我们目前对氧致肺损伤的理解中,没有任何东西可以解释这一发现。”

阿什利说:“这确实证明了微生物在肺损伤中起着某种作用。”

针对微生物

接受氧气治疗的危重病人通常也会使用抗生素。研究小组想知道:抗生素能改变氧诱导小鼠肺损伤的严重程度吗?迪克森说:“简单的回答是肯定的,我们可以影响严重程度,但它不是我们预测的方向。”万古霉素是一种针对葡萄球菌等革兰氏阳性细菌的抗生素,对肺损伤没有效果,而头孢曲松,一种革兰氏阴性抗生素,使情况变得更糟。

“微生物群并不都是好的,也不都是坏的。”迪克森评论道,“这就是为什么搞清楚其中的机制对我们来说很重要。我们目前使用的是非常非特异性的干预,而我们需要的是针对微生物组的操作。”

阿什利对此表示同意,“我们需要考虑使用微生物作为治疗目标,以防止在病人使用呼吸机或接受氧气时对他们的肺部造成进一步损害。”

但是,迪克森警告不要基于这些发现过早地改变临床实践。“给危重病人多少氧气是一个复杂的问题,也是一个深入研究的话题。” 迪克森说,“我们的发现令人兴奋,但我仍然希望通过随机对照试验来决定如何给病人注射氧气。”

美国国家卫生研究院下属的国家心肺和血液研究所肺病科主任詹姆斯·基利对此表示赞同。“这项研究为微生物对暴露在不同氧气水平下的肺部炎症和损伤的贡献提供了重要的见解,并支持理解微生物和相关因素如何影响肺部疾病和临床结果的持续重要性。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源:

https://medicalxpress.com/news/2020-08-oxygen-therapy-lung-microbiome-mice.html

https://stm.sciencemag.org/content/12/556/eaau9959

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文章标题: 新研究:氧气治疗会破坏小鼠肺部微生物平衡,导致严重肺损伤